作者：淋巴瘤之家
滤泡性淋巴瘤（FL）是常见的惰性B细胞淋巴瘤，疾病进展缓慢，且具有高度生物学异质性。主要表现为多发淋巴结肿大，亦可累及骨髓、外周血、脾脏、咽淋巴环、胃肠道和软组织等，随着对疾病的了解以及新型疗法临床应用的深入，FL患者生存期得以延长，但FL目前尚无法治愈，进展期FL患者易出现复发/难治（R/R）。对于R/R FL患者，目前尚无标准治疗方案。尤其是多线复发和24个月内疾病进展（POD24）的患者，往往预后不良，是目前FL治疗的难点1。而随着对疾病基础研究的深入，PI3K/Akt/mTOR信号通路已经证实为肿瘤经典信号通路，参与调控恶性肿瘤细胞的增殖、存活、转录、翻译和代谢等过程。PI3Kδ抑制剂可作用于淋巴瘤细胞，抑制PI3Kδ表达，降低AKT蛋白磷酸化水平，从而诱导恶性B淋巴细胞凋亡，抑制恶性B淋巴细胞增殖，是目前肿瘤靶向治疗极具潜力的药物2。下面我们跟随北医三院血液科 景红梅教授一起了解一下目前PI3K抑制剂的新药进展以及对FL患者的治疗疗效数据。
PI3K抑制剂的临床研究
泛PI3K抑制剂——Copanlisib
Copanlisib是一种泛PI3K抑制剂，对四个亚基均有不同程度的抑制作用，学者们通常将其归类为α/δ抑制剂，广泛被开发用于治疗淋巴瘤和多种实体瘤。II期CHRONOS-1研究共纳入142名既往接受过至少两线治疗的惰性淋巴瘤患者，Copanlisib在这些受试者中获得的缓解率（ORR）为59%，中位无进展生存期（PFS）为11.2个月。该研究显示，转氨酶升高和腹泻/结肠炎等毒性反应少见，3级转氨酶升高和腹泻/结肠炎的发生率分别为2%和5%3。Copanlisib临床用药有几个显著的特点：静脉输注，间断给药，并对PI3Kα具有较强的抑制作用。而Copanlisib的毒性反应也具有独特的特征，包括高血糖症和高血压，两者可能都与其对PI3Kα的强效抑制作用有关4。
第一代PI3Kδ抑制剂——Idelalisib
一项多中心、随机、双盲试验对比了Idelalisib联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合安慰剂治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的疗效和安全性5。研究共纳入220名不适合化学免疫治疗且存在合并症的复发难治性CLL患者。由于Idelalisib组无进展生存期（PFS）显著优于对照组（未达到 vs 5.5个月），因此该研究提前终止，Idelalisib组与对照组的ORR分别为81%和13%。血液学专家建议服用Idelalisib时要对腹泻、肺部炎症以及肝毒性等不良反应进行谨慎处理和监测6。
PI3K δ和γ亚型双重抑制剂——Duvelisib
Duvelisib（度维利塞）的研究DYNAMO入组了129名惰性复发难治淋巴瘤患着，其中R/R FL患者为83名。这些R/R FL患者既往的治疗方案包括利妥昔单抗和化疗方案。在本研究中，中位反应持续时间（DoR）为10个月，中位PFS为9.5个月，FL组的ORR为42.2%。最常见的3级及以上TEAE 中性粒细胞减少(24.8%), 腹泻(14.7%), 贫血 (14.7%), 以及血小板减少(11.6%)7。2022年3月，度维利塞在中国获得国家药监局药品审评中心（CDE）的附条件批准上市，用于治疗既往至少经过两次系统治疗的R/R FL成人患者。