作者：肝胆相照平台
为分享肝脏疾病诊疗经验，帮助临床医生了解肝脏疾病领域相关成果和研究思路，提高临床医生的科研意识、科研能力与诊疗水平，肝胆相照平台与宁波市第一医院杨乃彬医生团队联合推出精品栏目--“顶刊之声”。
“顶刊之声”第六期，杨乃彬医生团队对发表于Hepatology的一篇研究进行解读，以启迪临床。
摘 要
背景：微粒体前列腺素E合成酶-2(mPGES-2)是一种前列腺素E2(PGE2)合成酶，但它在肝脏中不能合成PGE2。本研究的目的是探讨mPGES-2在肝脏脂肪变性和脂肪性肝炎中的作用和机制。
方法：使用mPGES-2全基因敲除小鼠、肝脏特异性mPGES-2基因敲除小鼠进行研究。与对照组相比，mPGES-2基因缺陷小鼠的肝脏脂肪蓄积减少，肝脏损伤、肝脏炎症和肝纤维化均减轻。而且，mPGES-2缺陷减轻NAFLD的作用依赖于CYP4A14水平的降低和ACOT4水平的增加，而CYP4A14和ACOT4受NR1D1调控。NR1D1是血红素(Heme)的受体，Heme增加NR1D1的活性受mPGES-2缺乏的介导。作者还发现mPGES-2的抑制剂SZ0232可用于治疗NAFLD, 从而发挥保护作用。
结论：本研究表明mPGES-2有致病作用，阐明了其介导NAFLD发病的机制，提示抑制mPGES-2可用于治疗肝脏脂肪变性和脂肪性肝炎。
正 文
引 言
开发新的作用靶点和药物，是防治NASH的关键。mPGES-1，mPGES-2和cPGES(胞质前列腺素E2合酶)是目前已知的三种前列腺素E2合酶。mPGES-2是第一个被发现具有双向功能的酶，与GSH、血色素(heme)形成复合物。不论是否结合血红素，mPGES-2都可催化PGH2(前列腺素H2)转化成MDA或PGE2。作者既往研究发现mPGES-2缺陷可经胰岛素信号通路，增加GLUT2(肝脏葡萄糖转运蛋白2)表达, 表明mPGES-2可能参与肝脏糖脂代谢。mPGES-2与GSH、heme(血红素)形成复合物。血红素通过募集NCoR(一种核内基因抑制因子)，增加NR1D1介导的特定靶基因的转录抑制。NR1D1抑制代谢、炎症和心血管相关基因的表达，而mPGES-2与heme的结合可增强NR1D1的抑制作用。
本文中作者研究mPGES-2如何影响NAFLD发展以及NR1D1是否参与其中。作者使用mPGES-2全基因敲除小鼠、肝细胞特异性mPGES-2敲除小鼠给予高脂饮食(HFD)或蛋氨酸胆碱缺乏饮食(MCD)，以及mPGES-2敲除的db/db糖尿病小鼠(db/db，瘦素受体基因缺陷，是经典的糖尿病小鼠模型)，评估mPGES-2对于NAFLD进展的作用。使用mPGES-2抑制剂SZ0232处理小鼠，进一步研究mPGES-2对NAFLD的作用。研究发现：mPGES-2可能是治疗肝脂肪变(NAFL)和NASH的一个靶点。
研究结果
一、mPGES-2缺乏可抑制NAFL