作者：药研网【公众号】
2022年12月27日，吉利德宣布与Jounce Therapeutics修订了2020双方签署的GS-1811(原JTX-1811)许可协议，将买断CCR8抗体的剩余义务。
CCR8是一种7次跨膜的GPCR受体。CCR8的配体包括CCL1、CCL8、CCL16、CCL18，其中CCL1为其主要配体。而CCR8为目前已知的CCL1的唯一受体。
CCR8结构模型【2】
CCL1/CCR8信号
趋化因子CCL1首先被确定为活化的人T淋巴细胞分泌的细胞因子。由于CCR8受体在Th2细胞而不是Th1细胞上表达，因此CCL1被认为是Th2相关的细胞因子，并在哮喘的发病机制中起着重要作用。CCL1/CCR8轴在淋巴细胞向健康皮肤的归巢过程中也起着重要作用。
在癌症中，由癌症干细胞、癌症相关成纤维细胞(CAF)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)分泌的CCL1能通过CCR8激活ERK、MAPK级联而诱导癌细胞增殖、迁移和凋亡抵抗，并能驱使Treg细胞行使肿瘤免疫抑制功能。
CCL1/CCR8信号轴在癌症中的作用[3]
CCL18/CCR8信号
CCR8作为CCL18的受体与肿瘤的发生发展息息有关。在肿瘤中，CCL18主要由TAM产生。CCL18通过激活其受体，磷脂酰肌醇转移蛋白3 (PITPNM3)和CCR8诱导癌细胞迁移和EMT。
CCL18/CCR8信号轴在癌症中的作用[3]
CCR8在多种细胞类型上表达，包括T辅助细胞2 (Th2)、嗜酸性粒细胞、单核细胞、吞噬细胞和内皮细胞，值得注意的是吗，在肿瘤调节性T细胞(Treg)中观察到高度富集和特异性的CCR8表达。
CCR8 表达在肿瘤 Tregs 上的高度富集[4]
CCR8在肿瘤浸润Tregs上的特异性表达意味着，CCR8抗体可能在临床上提供特异性清除肿瘤Tregs，提供长期的抗肿瘤记忆反应，同时不影响外周Treg。
相关研究
2021年BMS的工作人员发表了文章“Fc-Optimized Anti-CCR8 Antibody Depletes Regulatory T Cells in Human Tumor Models”，文章表明，在小鼠肿瘤模型中，CCR8抗体需要Fc功能才能发挥抗肿瘤功效。
当具有Fc功能的抗体（lgG2a）和不具有Fc功能的抗体（lgG1）进行小鼠给药时，虽然二者均能抑制CCL1/CCR8信号通路，但只有mCCR8-lgG2a抗体能够有效杀伤肿瘤。
[4]同时，文章表明，不仅作为单一疗法，CCR8与抗PD-1联用能大大提高抗肿瘤效力。
[4]
在研管线
目前全球尚无CCR8靶向药上市，在研管线也不多，全部处于临床2期之前。
国内艾美菲小分子一枝独秀，礼新医药CCR8单抗开始领跑。
BMS-986340是BMS的CCR8单抗，通过去岩藻糖基化增强ADCC，BMS于2021年5月启动一项新的1/2期临床研究，旨在评估其与O药联用对多种实体瘤的治疗效果。这是全球第一款正式开启临床研究的CCR8靶向性抗体药物。