作者：MedChemExpress
什么是过继性免疫细胞疗法？
过继性免疫细胞疗法 (Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT) 是指将收集的患者的自己免疫细胞 (杀伤性 T 细胞)，在体外培养改造后，使其靶向杀伤功能增强，再回输到患者体内，从而来消灭肿瘤细胞。过继性免疫细胞疗法可分为工程 T 细胞受体 (TCR) 治疗、嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗、自然杀伤细胞（NK）治疗和肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 治疗。
Fig. 1. 过继免疫疗法的 CAR-T 和 TCR 疗法[1]
CAR 技术：将人为设计的针对某种肿瘤相关抗原或者肿瘤特异性抗原单链抗体-CAR 通过基因工程方法引入 T 细胞表面重新定向 T 细胞的免疫反应
临床结果表明，ACT 疗法在血液瘤已经表现出优秀的成绩[2]；但实体瘤异质性大，很少只表达一种肿瘤特异性抗原[7]，并且瘤内免疫抑制检查点的信号的限制，ACT 疗法在实体瘤治疗中的使用还是有很大局限。此外，过继性免疫细胞回输入体内后不久可能就逐渐死亡，无法在体内有效增殖，使得治疗持续时间较短。在接受过继性免疫细胞治疗之前要通过大剂量的化疗或放疗来清除体内免疫抑制细胞，以延长过继性免疫细胞在体内的生存时间。但大剂量化疗或放疗带来的副作用也非常明显，比如口腔炎、粘膜炎、腹泻、呕吐、脱发等[8]。通过向患者体内输入共刺激因子 IL-2，诱导 T 细胞成为广谱杀伤性细胞，来改善 T 细胞的存活、功能和抗肿瘤活性，也是一种辅助治疗手段[1][3]。但是，IL-2 的作用多效且复杂，IL-2R 也不止只存在于杀伤性 T 细胞，由于缺乏选择性，直接输入 IL-2 可能会导致其他非杀伤 T 细胞的激活，如 IL-2 还可激活 Treg 细胞从而抑制免疫作用。输入高剂量 IL-2 会造成严重的毒性，比如毛细血管渗漏综合征，这可能是由血管内皮细胞驱动的[3]。
Orthogonal receptor 正交细胞因子受体是正常受体的一种突变形式，可选择性地结合突变的细胞因子，而不与正常的细胞因子结合。 orthogonal IL-2 的治疗潜力2018 年在 Science期刊发表的论文 “Selective targeting of engineered T cells using orthogonal IL-2 cytokine-receptor complexes”。研究人员同时改造 T 细胞的共刺激受体 IL-2R 和 IL-2，使得经过改造的 IL-2 只与改造过的 T 细胞 IL-2R 结合，而不与体内其他 T 细胞表面的 IL-2R 结合，从而避免产生毒副作用 (Fig.2a-b)。研究人员首先通过点突变破坏 IL-2 和 IL-2Rβ 的结合 (IL-2Rβ 链是 IL-2 信号转导所必需的，可独立结合 IL-2) ，然后从中筛选出 2 个具有和改造 orthoIL-2R 结合功能的 orthoIL-2 突变体 (1G12 和 3A10)。其中 1G12 既可以激活 ortho T细胞，也可以激活野生型 T 细胞 (效力显著低于野生型 IL-2)。3A10 可以激活 ortho T 细胞，而不激活野生型 T 细胞。