近日，贵州百灵申办的“中药1.1类新药黄连解毒丸”Ⅱ期临床试验成果论文在国际免疫学知名期刊《Clinical Immunology》(IF：8.6)正式发表。该试验由中国中医科学院中药研究所负责，通过一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，对黄连解毒丸治疗“实热上火”证候的机制进行研究。
本研究通过现代科学语言从宿主和微生物途径探索黄连解毒丸治疗“实热上火”证候的临床生物标志物及潜在机制，为解释中医特色的“清热泻火”理论治疗“实热上火”证候奠定了科学基础。
黄连解毒丸是我国首个通过国家药监局(NMPA)获准开展临床研究的“全科”证候类中药新药，是体现中医药“异病同治”思想和具有代表性的中医清热解毒方剂学中的经典名方。其原方黄连解毒汤出自《外台秘要》，始载于东晋葛洪的《肘后备急方》，主治实热火毒、三焦炽盛之证，历经1600多年，临床依然广泛使用。该药常用于口腔溃疡、急性咽炎、牙龈炎、败血症、脓毒血症、痢疾、肺炎、泌尿系统感染、流行性脑脊髓炎、乙型脑炎及感染炎症等上百种实热火毒证引起的各系统性疾病，是典型的“证候类”药物。
“实热上火”是中医一种典型且高发的证候，常见症状包括咽喉肿痛、口舌生疮、红肿热痛、便秘等，它是一种亚健康状态，严重时可能引发其他疾病。我国对“实热上火”证候病因的理解有着悠久的历史，然而“实热上火”证候与炎症、氧化应激、能量代谢和脂质代谢紊乱之间的具体机制尚不清楚，需要进一步探索。
此次研究以“实热上火”为模式证候，采用黄连解毒丸作为干预处方进行临床试验。琥珀酸是三羧酸循环中的核心中间代谢产物，被认为是免疫系统中的一种危险信号。研究结果表明，黄连解毒丸可以降低“实热上火”证候患者体内通过宿主和微生物途径产生的琥珀酸，从而抑制细胞外SUCNR1的激活。该过程通过HIF1α/MMP9途径介导巨噬细胞极化，影响炎症和免疫的平衡，进而调节下游花生四烯酸代谢，特别是脂质过氧化产物4-HNE的水平。最后，通过建立“实热上火”证候引起的复发性口腔溃疡动物模型，并使用黄连解毒丸进行干预，检测临床结果中发现的潜在途径HIF1α/MMP9中的关键指标与临床一致。
黄连解毒丸通过宿主和微生物途径干预“实热上火”证候的过程图
总而言之，在这项研究中，黄连解毒丸通过线粒体宿主和微生物途径改善了“实热上火”证候，为“清热泻火”理论在治疗“实热上火”证候提供新思路。
作为中国中医科学院中药研究所边宝林研究员团队运用现代技术对中医典籍经典名方传承与发展的结晶，黄连解毒丸在此前长达十余年的研究过程中，积累了大量的临床和基础研究经验：2013年完成了临床前全部研究向国家药监局提交新药临床试验申请;2016年12月获得临床研究批件;2017年贵州百灵顺利受让黄连解毒丸项目，负责开展临床研究。
长期以来，“证候类”中药的研究一直是中药创新研究的热点，但评价“证候类”中药新药的临床疗效依旧是目前研究的难点。2019年以来，在国家药监局药品审评中心(CDE)的指导下，中国工程院张伯礼院士等专家参与完成了黄连解毒丸诊断及评价标准方法的建立，为后续“证候类”中药新药的评价设立了标准。此外在Ⅲ期临床试验中，该项目拟采用独特的“中医证候+Biomarkers+成像技术”评价方式，将传统中医药、现代医药学、现代智能化相结合，对我国“证候类”中药新药评价方式具有开创性作用，为探索构建中医药诊断技术和评价标准体系提供了方向。
随着“三结合”中药新药注册审评体系的不断完善，在充分积累中医药理论、人用经验和临床试验的基础上，黄连解毒丸将有望实现我国“证候类”中药新药申报零的突破，为我国“证候类”中药新药研发提供坚实基础和全新路径。
未来，贵州百灵将一如既往高度重视科研创新，全力推进各研发项目落地转化进程，不断丰富公司的产品结构，为保障人类健康、促进医学发展做出更大贡献。